Genética y Cáncer: Mutaciones Hereditarias vs Adquiridas

Las mutaciones hereditarias están presentes en todas las células del cuerpo desde el nacimiento, heredadas de uno de los padres. Estas mutaciones germinales aumentan significativamente el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, pero no garantizan que la persona desarrollará la enfermedad. Las familias con estas mutaciones muestran patrones característicos: múltiples familiares afectados, cánceres a edades jóvenes, tipos específicos de cáncer, y a veces múltiples cánceres primarios en la misma persona.

Las mutaciones adquiridas o somáticas ocurren durante la vida en células específicas debido a errores en la replicación del ADN, exposición a carcinógenos, infecciones virales, o simplemente el proceso de envejecimiento. Estas mutaciones no se heredan ni se transmiten a la descendencia. La mayoría de los cánceres resultan de la acumulación de múltiples mutaciones somáticas a lo largo del tiempo, explicando por qué el cáncer es más común con la edad.

Los genes más estudiados en cáncer hereditario incluyen BRCA1 y BRCA2, que cuando están mutados aumentan dramáticamente el riesgo de cáncer de mama y ovario. Las mujeres con mutaciones BRCA1 tienen 55-72% de riesgo de cáncer de mama y 39-44% de cáncer de ovario de por vida. Los genes de reparación de ADN como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 causan síndrome de Lynch, aumentando el riesgo de cáncer colorrectal y otros.

En México, estudios han identificado mutaciones fundadoras específicas en poblaciones particulares. Por ejemplo, la mutación BRCA1 185delAG es común en judíos ashkenazí mexicanos. Ciertas poblaciones indígenas pueden tener susceptibilidades genéticas particulares. El gen TP53, cuando está mutado en forma germinal, causa síndrome de Li-Fraumeni, caracterizado por múltiples cánceres a edades tempranas.

Este síndrome, causado principalmente por mutaciones en BRCA1 y BRCA2, es el más conocido en México. Las familias afectadas muestran múltiples casos de cáncer de mama, especialmente a edades jóvenes (<50 años), cáncer de ovario, y ocasionalmente cáncer de mama masculino o páncreas. El riesgo no se limita a mujeres: hombres con mutaciones BRCA2 tienen mayor riesgo de cáncer de próstata y mama.

Las opciones preventivas incluyen vigilancia intensificada con resonancia magnética mamaria desde los 25 años, cirugía profiláctica (mastectomía y/o salpingo-ooforectomía), y medicamentos preventivos en casos seleccionados. En México, el asesoramiento genético y pruebas BRCA están disponibles en instituciones especializadas como el Instituto Nacional de Cancerología, algunos hospitales del IMSS e ISSSTE, y el sector privado.

El síndrome de Lynch es la forma más común de cáncer colorrectal hereditario, causado por mutaciones en genes de reparación de ADN. Los pacientes tienen 50-80% de riesgo de cáncer colorrectal, usualmente antes de los 50 años. También aumenta el riesgo de cáncer endometrial (40-60% en mujeres), ovario, estómago, intestino delgado, tracto urinario, y otros.

El diagnóstico se sospecha por historia familiar fuerte, edad joven al diagnóstico, o características especiales del tumor como inestabilidad de microsatélites. Las recomendaciones incluyen colonoscopia cada 1-2 años desde los 20-25 años, histeroscopia anual en mujeres, y consideración de aspirina para prevención. En México, las pruebas para síndrome de Lynch están aumentando en disponibilidad, especialmente en centros oncológicos especializados.

El asesoramiento genético se recomienda cuando la historia personal o familiar sugiere predisposición hereditaria al cáncer. Criterios incluyen: múltiples familiares con el mismo tipo de cáncer o cánceres relacionados, cáncer diagnosticado a edad inusualmente joven, múltiples cánceres primarios en la misma persona, cánceres bilaterales en órganos pares, o tipos específicos como cáncer de mama masculino u ovario.

También se considera en grupos étnicos con mutaciones fundadoras conocidas, cuando los resultados influirían en manejo médico, o si hay ansiedad significativa sobre riesgo de cáncer. En México, el asesoramiento genético está disponible en hospitales de tercer nivel, centros oncológicos especializados, y algunas instituciones privadas. El proceso incluye evaluación de historia familiar, educación sobre genética del cáncer, discusión de opciones de pruebas, y seguimiento de resultados.

Los resultados de pruebas genéticas pueden ser positivos (mutación patogénica identificada), negativos (no se encontró mutación), o de significado incierto (variante de significado desconocido). Un resultado positivo confirma predisposición genética pero no garantiza que se desarrollará cáncer. Un resultado negativo puede ser tranquilizador pero no elimina completamente el riesgo, especialmente si hay historia familiar fuerte.

Las variantes de significado incierto requieren seguimiento, ya que la investigación continua puede clarificar su significado. Es importante que las pruebas se realicen en laboratorios certificados y que los resultados se interpreten por genetistas médicos o oncólogos con experiencia. En México, la calidad de las pruebas genéticas varía, siendo recomendable utilizar laboratorios con certificaciones internacionales.